Ο Α’ Παγκόσμιος Πόλεμος αφύπνισε τις ελληνοτουρκικές διαφορές και αποτέλεσε αφορμή για την ελληνική κυβέρνηση, ώστε να συνεχίσει προηγούμενες προσπάθειές της για την απελευθέρωση των υπόλοιπων υπόδουλων Ελλήνων. Ως εκ τούτου, η Μικρασιατική Εκστρατεία αντιμετωπίστηκε ως συνέχεια της εθνεγερσίας του 1821.

Τον Μάιο του 1919, ο Ελληνικός Στρατός αποβιβάζεται στη Σμύρνη. Τον ίδιο μήνα, τα Ι/38  και ΙΙ/38  Τάγματα Ευζώνων κατέλαβαν τα Θείρα – Αϊδινίου και το Οδεμήσιο  της Μ. Ασίας, αντίστοιχα, ενώ  τον Ιούλιο του 1920, τμήματα του 3/40 Συντάγματος Ευζώνων κατέλαβαν την Αδριανούπολη. Τον Μάρτιο του 1921, το Α’ Σώμα Στρατού έδωσε σκληρές μάχες από το Ουσάκ προς το Αφιόν Καραχισάρ. Στις 14 Μαρτίου, το 5/42 Σύνταγμα Ευζώνων επιτέθηκε αιφνιδιαστικά κατά των τουρκικών δυνάμεων και κατέλαβε το Αφιόν Καραχισάρ. Στη συνέχεια, η ΧΙΙΙ Μεραρχία συγκρότησε ένα Μεικτό Απόσπασμα (5/42 Σύνταγμα Ευζώνων, μία μοίρα Ορειβατικού Πυροβολικού και το τάγμα με μία πυροβολαρχία) , με το οποίο την επόμενη ημέρα επιτέθηκε από τον αυχένα Χασάν Ντεντέ Τεπέ προς Άσκιοϊ. Το 5/42 Σύνταγμα Ευζώνων κατέλαβε το ύψωμα δύο χιλιόμετρα βορειοδυτικά του Αλή Βεραν, προσβάλλοντας του τουρκικό ιππικό. Η ελληνική νίκη ήταν αποφασιστικής σημασίας για τη συνέχιση των επιχειρήσεων στη Μικρά Ασία.

Από τις 25 Ιουνίου 1921, η Στρατιά Μικράς Ασίας κινήθηκε επιθετικά προς Προύσα και Ουσάκ, με σκοπό την κύκλωση του Κεμαλικού Στρατού στην περιοχή Δορύλαιο – Κιουτάχεια – Αφιόν Κραχισάρ.  Οι μάχες πού ακολούθησαν ήταν επικές. Στις 2 Ιουλίου 1921, το Ι/38  Σύνταγμα Ευζώνων, απέκρουσε επιθετικά τις τουρκικές δυνάμεις, αποδιοργανώνοντάς τις. Μέχρι τις 4 Ιουλίου είχαν καταληφθεί από τις ελληνικές δυνάμεις Αφιόν Καραχισάρ και Κιουτάχεια. Στις 8 Ιουλίου, οι Ι, ΙΙ και ΧΙΙΙ Μεραρχίες είχαν προωθηθεί προς Δορύλαιο, Εσκί Σεχίρ μέχρι Σεϊντί Γαζή. Τα ευζωνικά σώματα προέλαυναν νικηφόρα. Το Ι/38  Σύνταγμα Ευζώνων κατέλαβε τα υψώματα βορειοδυτικά του Ντερμπέντ, το Μεικτό Απόσπασμα 5/42 Συντάγματος Ευζώνων κατέλαβε την κορυφογραμμή βορειοανατολικά του Σεϊντί Γαζή και έφτασε μέχρι το Μαλιάμπασι Τεπέ και το Ντουζ Τεπέ. Αν και οι Τούρκοι προέβησαν σε γενική αντεπίθεση, απέτυχαν τελείως. Η νίκη του Ελληνικού Στρατού, μέχρι τότε, ήταν η σπουδαιότερη γιατί έγινε σε ανοικτό πεδίο και συμμετείχε το σύνολο των δυνάμεων και των δύο αντιπάλων. Σημαντικά ήταν και τα εδαφικά αποτελέσματα καθώς, με την κατάληψη των σιδηροδρομικών κόμβων Αφιόν Καραχισάρ, Κιουτάχειας και Εσκί Σεχίρ, ο Ελληνικός Στρατός εξασφάλιζε τον ανεφοδιασμό του. Ωστόσο, το μικρασιατικό ζήτημα δεν λυνόταν, αφού οι τουρκικές δυνάμεις αποσύρθηκαν ανατολικά του Σαγγαρίου ποταμού χωρίς να παγιδευτούν.

Στις 8 Αυγούστου 1921, ο Ελληνικός Στρατός διάβηκε τον Σαγγάριο ποταμό και  κινήθηκε βορειοανατολικά. Το 3/40 Σύνταγμα Ευζώνων, το Μεικτό Απόσπασμα της ΙΧ Μεραρχίας υπό τον Διοικητή των Ευζώνων Αντισυνταγματάρχη Πεζικού Αλέξανδρο Εδιπίδη και άλλα τμήματα συγκεντρώθηκαν στο Αφιόν Καραχισάρ. Στις 10 Αυγούστου, άρχισε η ελληνική επίθεση με αντικειμενικό σκοπό τη διάρρηξη του τουρκικού μετώπου στην περιοχή Ινλάρ Κατραντζί -Ιλιτζά. Η Ι Μεραρχία άρχισε την αντεπίθεσή της προς το όρος Μανγκάλ Νταγ. Το  Ι/38  Σύνταγμα Ευζώνων, εκμεταλλευόμενο τις δυσμενείς καιρικές συνθήκες -καταιγίδα και πυκνή ομίχλη- κατέλαβε το νοτιοδυτικό τμήμα του. Σημαντική στρατιωτική επιτυχία, καθώς διασπάστηκε το αριστερό άκρο της τουρκικής αμυντικής διάταξης. Ωστόσο, η Στρατιά και το Α΄ Σώμα Στρατού αντιμετώπισαν το Μανγκάλ Νταγ ως προωθημένη προκαλυπτική θέση και όχι τμήμα της τουρκικής αμυντικής τοποθεσίας. Ως εκ τούτου, δεν εκμεταλλεύτηκαν αποτελεσματικά την κατάληψή του.

Στις 16 Αυγούστου, καταλήφθηκε η πρώτη αμυντική γραμμή των Τούρκων στο Σαγγάριο. Τμήματα του Α’ Σώματος Στρατού, με τη θαρραλέα ενίσχυση του Ι/38 Συντάγματος Ευζώνων, κατέλαβαν την τοποθεσία Ταμπούρ Ογλού. Το Γ’  Σώμα Στρατού διάσπασε το μέτωπο στη Σαπάντζα και το Β’ Σώμα Στρατού κατέλαβε το Κάλε Γκρότο. Ωστόσο, η  καταπόνηση των ελληνικών τμημάτων, η έλλειψη εφεδρειών και τα προβλήματα σιτισμού κατέβαλαν το ηθικό των Ελλήνων μαχητών. Στις 29 Αυγούστου 1921, διατάχτηκε η διακοπή των επιχειρήσεων προς Άγκυρα, η διάβαση του Σαγγαρίου και η υποχώρηση στη δυτική όχθη του ποταμού. Τελικός προορισμός  καθορίστηκαν οι αρχικές θέσεις εξόρμησης ανατολικά του Εσκί Σεχίρ.

Έναν χρόνο αργότερα, η ελληνική Στρατιά κατείχε μέτωπο περίπου 738 χιλιομέτρων, στο οποίο πουθενά δεν υπήρχε η απαιτούμενη πυκνότητα των στρατιωτικών δυνάμεων. Η τουρκική αντεπίθεση άρχισε στις 13 Αυγούστου 1922 στο Αφιόν Καραχισάρ. Στην περιοχή Αφιόν Καρχισάρ – Ακάρ Νταγ,  οι ελληνικές δυνάμεις έχασαν την πρώτη αποφασιστική μάχη. Ο τουρκικός στρατηγικός αιφνιδιασμός έφερε τα επιδιωκόμενα αποτελέσματα, διασπώντας το μέτωπο του ευαίσθητου αυτού τομέα.  Ο Συνταγματάρχης Πλαστήρας, αν και διέταξε το ΙΙΙ/42 του 5/42 Συντάγματος Ευζώνων να ενεργήσει αντεπίθεση για την ανατροπή των Τούρκων, εκείνο δεν τα κατάφερε, καθώς η εξόρμησή του ανατράπηκε από τις υπέρτερες τουρκικές δυνάμεις, και υποχώρησε, με το μεγαλύτερό μέρος της δύναμης του  5/42 Συντάγματος Ευζώνων να το ακολουθεί.

Ο αιφνιδιασμός, η έλλειψη ενισχύσεων, η κακή ψυχολογία, η αποδιοργάνωση, οι κακές επικοινωνίες έφεραν σε 2 ημέρες την καταστροφή. Σώματα Στρατού και μεραρχίες αιχμαλωτίστηκαν, ο αριθμός νεκρών ήταν μεγάλος. Ο Ελληνικός Στρατός τελούσε υπό πλήρη διάλυση.

Στις 26 Αυγούστου 1922, η Διοίκηση της Στρατιάς διέταξε την εκκένωση της Μικράς Ασίας. Δύο ημέρες αργότερα, ισχυρές τουρκικές δυνάμεις εισήλθαν στη Σμύρνη. Εν τω μεταξύ, η ΧΙΙΙ Μεραρχία μετονομάστηκε σε Απόσπασμα Πλαστήρα και ανέλαβε στις 1 Σεπτεμβρίου τη στενωπό δυτικά του Ζεϊντιλί, ώστε να καλύπτει την επιβίβαση των στρατευμάτων. Μετά την κατάρρευση του μετώπου, το 5/42 Σύνταγμα Ευζώνων του Πλαστήρα ήταν από τα λίγα στρατιωτικά τμήματα που υποχωρούσαν τακτικά, δίνοντας μάχες με τον εχθρό. Στις 2 Σεπτεμβρίου 1922, ο Συνταγματάρχης Πλαστήρας επικεφαλής των υπολειμμάτων της ΧΙΙΙ Μεραρχίας, επιβιβάστηκε στο ατμόπλοιο «Τήνος» στον Τσεσμέ και αποβιβάστηκε στη Χίο.

Στη Μικρασιατική Εκστρατεία έλαβε χώρα η τελευταία μεγάλη συμμετοχή Σωμάτων Ευζώνων. Οι Εύζωνες με την πολεμική δράση τους συνέβαλαν στην νικηφόρα έκβαση αρκετών μαχών της Μικρασιατικής  Εκστρατείας. Το 5/42 Σύνταγμα Ευζώνων, υπό τη διοίκηση του Πλαστήρα, ήταν η μόνη ομάδα, που υποχώρησε συντεταγμένα κατά την εκκένωση της Μικράς Ασίας.